Препарат АВИФАВИР содержит в качестве активного фармацевтического ингредиента фавипиравир. Препараты фавипиравира присутствует на мировом фармацевтическом пространстве, в Российской Федерации препараты с МНН фавипиравир не были зарегистрированы. Поэтому АВИФАВИР может считаться референтным в РФ.

Воспроизведенные препараты (дженерики) проходят регистрацию на основании исследований биоэквивалентности, которые проводятся на здоровых добровольцах в сравнении с референтным препаратом. Препарат АВИФАВИР зарегистрирован на основании предварительных данных собственных клинических исследований, с учетом достаточного объема данных безопасности применения препарата Авиган.

Инструкция по медицинскому применению воспроизведенного препарата содержит показания идентичные референтному препарату. Препарат АВИФАВИР имеет оригинальную инструкцию по медицинскому применению, показания по применению выявлены на основании собственных клинических исследований.

Для регистрации воспроизведенного препарата (дженерика) обычно достаточно исследования биоэквивалентности, при условии, что оригинальный препарат зарегистрирован в России в целевом показании. В данном случае препарат Авиган в России не зарегистрирован, поэтому в соответствии с ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» его использование в качестве референтного препарата и проведение исследования биоэквивалентности невозможно.

Процедура проведения исследования биоэквивалентности по правилам ЕАЭС предусматривает возможность использования оригинального препарата, зарегистрированного за рубежом. Однако проведение КИ и регистрация препарата по правилам ЕАЭС занимает многие месяцы и не предусматривает ускоренных процедур, введенных в России в связи с пандемией COVID-19.

Кроме того, и это самое главное, у Авигана нет показания COVID-19, и нет завершенных исследований в этом показании. Оригинальный препарат Авиган используется в Японии в качестве резервного для лечения тяжелых форм гриппа при неэффективности других противовирусных препаратов, и в свободном обращении его нет.

Первое успешное исследование фавипиравира в COVID-19 провели в Китае. Данное исследование не было рандомизированным, что не соответствует требованиям, предъявляемым к регистрационным КИ. Поэтому по всем формальным признакам российскому фавипиравиру необходимы собственные данные эффективности и безопасности после подбора оптимального режима дозирования в целевом показании – то есть полноценная программа КИ.

В соответствии с требованиями ВОЗ клинические исследования препаратов для лечения COVID-19 должны иметь адаптивный дизайн фазы II/III, который подразумевает пилотный («proof-of-concept» и подбор режима дозирования) и подтверждающий (подтверждение эффективности и безопасности) этапы. Клиническое исследование препарата АВИФАВИР проводится в соответствии именно с таким дизайном с учетом существующих требований ВОЗ и временных методических рекомендаций Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».

До начала КИ были проведены необходимые доклинические исследования в объеме, согласованном с Минздравом РФ (специфическая активность in vitro, острая токсичность в двух видах животных и исследование ФК).

Разрешение на проведение клинического исследования препарата АВИФАВИР получено 23 апреля 2020 г. (РКИ №180). Об этом свидетельствует запись в Реестре разрешений на проведение КИ Минздрава РФ.

За один месяц с небольшим был сделан набор 60 пациентов в 6 центрах (медицинских учреждениях) в первый (пилотный) этап исследования, лечение и наблюдение за пациентами до Дня 15. Проведен удаленный мониторинг, статистический анализ в соответствии с планом промежуточного анализа. Состоятлось заседание Независимого комитета по мониторингу данных и подготовка сокращенного отчета по исследованию для подачи в Минздрав РФ.

В настоящее время проводится второй (подтверждающий) этап КИ препарата АВИФАВИР. Полные результаты исследования будут опубликованы в научном рецензируемом журнале после завершения исследования и подготовки отчета о КИ.

Клиническое исследование АВИФАВИР (фавипиравир) проводит контрактно-исследовательская организация ИФАРМА, спонсором исследования является компания КРОМИС (ГК «ХимРар»).

Проведение исследования и его документы были рассмотрены и одобрены 21 апреля 2020 г. на заседании Совета по этике Минздрава РФ (протокол №216) в рамках стандартной процедуры одобрения КИ. Кроме того, проведение исследования и его документы были рассмотрены локальными этическими комитетами всех участвующих в нем клинических центров (медицинских учреждений) в соответствии с требованиями ICH GCP.

На пилотном этапе исследования получены предварительные данные эффективности, которые свидетельствуют о противовирусном эффекте препарата АВИФАВИР у пациентов с COVID-19. Элиминация вируса SARS-CoV-2 и нормализация температуры достигались быстрее у пациентов, принимавших фавипиравир, чем у тех, кто получал стандартную рекомендованную терапию (показаны статистически достоверные различия между группами). Все клинически значимые эффекты будут изучены в рамках основного подтверждающего этапа исследования. После подготовки финального отчета, данные будут представлены в Минздрав РФ и опубликованы.

Препарат АВИФАВИР хорошо переносится. К наиболее частым нежелательным реакциям относятся повышение концентрации мочевой кислоты, сыпь, диарея, тошнота, рвота и повышение активности печеночных ферментов.

Как и многие другие лекарственные препараты фавипиравир может негативно влиять на течение беременности, приводя к ранней гибели эмбриона или нарушениям развития плода. В связи с этим прием препарата во время беременности или во время планирования беременности категорически запрещен. Перед началом приема препарата женщинам, способным к деторождению, будет выполняться тест на беременность. Женщинам и мужчинам рекомендовано использовать надежные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Более подробно о возможных побочных действиях препарата АВИФАВИР можно узнать из Инструкции по медицинскому применению.

Открытый дизайн не подразумевает заслепления исследуемой терапии. Тем не менее, исследователь и спонсор исследования не могут влиять на то, какой препарат (исследуемый или препарат сравнения) будет назначен пациенту, поскольку пациенты распределяются в группы терапии случайным образом с помощью автоматизированного алгоритма IWRS (рандомизированный дизайн со стратификацией). Таким образом, группа пациентов, получающих фавипиравир, и группа пациентов, получающих стандартную терапию, не отличаются друг от друга по исходным характеристикам (степени тяжести заболевания, наличию факторов риска и пр.). Открытый дизайн исследования предусмотрен руководством ВОЗ для разработки препаратов для лечения COVID-19.

Исследование АВИФАВИРА открытое рандомизированное в сравнении со стандартной терапией, утвержденной в рамках временных рекомендаций Минздрава РФ для лечения COVID-19 (гидроксихлорохин, хлорохин, лопиравир/ритонавир и пр.) - т.е. той стандартной терапией, которую получают госпитализированные пациенты со среднетяжелым течением заболевания. В группе фавипиравира препараты стандартной этиотропной терапии не назначаются. То есть цель исследования - доказать превосходство над стандартной терапией, а не над плацебо, что клинически более значимо. Влияние (как положительное, так и отрицательное) стандартной терапии на показатели в контрольной группе, можно оценить, только проведя полный анализ эффективности и безопасности исследования. 

Окончание КИ (РКИ №180) ожидается в июле 2020 г., после чего будет подготовлен Отчет о клиническом исследовании. Данные будут опубликованы в рецензируемых научных журналах.

Ускоренная процедура регистрации препаратов для лечения COVID-19 предусмотрена Постановлением №441 Правительства РФ от 03.04.2020 г. «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов».

Регистрация дается временно и действует до 1 января 2021 г. Она требует подтверждения путем предоставления полного отчета о КИ до момента ее истечения. С учетом хорошо изученного профиля безопасности фавипиравира (более 1200 пациентов и здоровых добровольцев в исследованиях оригинального препарата) Минздрав РФ счел предварительные данные эффективности, представленные в промежуточном отчете по результатам пилотного этапа КИ фазы II/III, достаточными для регистрации препарата АВИФАВИР по данной процедуре.

Соответствующая отметка (черный треугольник) в Инструкции по медицинскому применению АВИФАВИРА и надпись «Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи» присутствует в инструкции по медицинскому применению препарата АВИФАВИР. Пациенты, которым будет назначен АВИФАВИР, должны будут дать письменное информированное согласие на его применение.

Проведение исследования биоэквивалентности по процедуре ЕАЭС позволяет использовать незарегистрированный на территории оригинальный препарат. Такой вариант рассматривался, но в Минздраве РФ подтвердили, что он подразумевает регистрацию по процедуре ЕАЭС со всеми вытекающими требованиями и стандартными сроками одобрения КИ и самой регистрации (то есть в общей сложности более года), т.к. 441 постановление на него не распространяется. 

В Японии начали исследование позже, после публикации результатов китайского исследования. Согласно пресс-релизу компании Fujifilm Holdings Corp., в исследование включаются пациенты с легкими симптомами или с бессимптомным течением, и однозначные выводы об эффективности препарата в этой группе пациентов пока делать рано. Результаты КИ ожидаются в июле.